Fenotiazino dariniai yra viena iš svarbiausių šiuolaikinės farmakologijos vaistų grupių, vartojamų psichikos sutrikimams ir kitoms patologijoms gydyti. Neuroleptinis ir antipsichozinis poveikis buvo atrastas atsitiktinai, kuriant antialerginius vaistus. Be pagrindinių savybių, jiems būdingas platus poveikis žmogaus organizmui, kuris labai priklauso nuo junginių cheminės struktūros.
Bendras aprašymas
Fenotiazino dariniai yra pagrindiniai šiuolaikinių antipsichozinių vaistų atstovai. Fenotiazinas, iš kurio sintetinamos šios farmakologinės grupės medžiagos, anksčiau medicinoje buvo naudojamas kaip antihelmintinis ir antiseptinis vaistas, tačiau šiuo metu jis prarado savo reikšmę. Dabar jis naudojamas žemės ūkyje kaip insekticidas ir antihelmintinis agentas. Ši medžiaga neturi nei psichozinių, nei neurotropinių savybių.
1945 m. prancūzų mokslininkai nustatė, kad į formulę įtraukus N-dialkilaminoalkilo radikalusgalite gauti antipsichozinio poveikio junginių.
Paprastai neuroleptikų darinių cheminė struktūra gali būti pavaizduota taip:
Farmakologinis veikimas
Tarp fenotiazino darinių buvo gauti vaistai, turintys tokį poveikį:
- antihistamininis;
- antispazminis;
- antipsichozinis vaistas;
- raminamieji;
- antidepresinis;
- hipotermija (sumažėjusi kūno temperatūra);
- antiaritminis;
- kraujagysles plečiantis;
- vaistų nuo vėmimo;
- kitų vaistų aktyvumo didinimas: skausmą malšinančių, prieštraukulinių ir migdomųjų.
Dėl švelnaus raminamojo poveikio tokie vaistai vadinami trankviliantais (iš lot. tran-quillns – tylus, ramus). Tobulėjant šios grupės priemonėms, gydytojai turi galimybę įsikišti į žmogaus psichinius procesus. Pagrindinis jų veikimo mechanizmas yra blokuoti adrenalino poveikį retikuliniam smegenų formavimuisi. Šiame procese dalyvauja hipofizės-antinksčių žievės sistema.
Pirmasis plačiai naudojamas vaistas buvo aminazinas. Praėjus 10 metų nuo jo gavimo, juo jau naudojosi apie 50 mln. Iš viso susintetinta apie 5000 fenotiazino darinių. Iš jų apie keturiasdešimt aktyviai naudojami terapinėje praktikoje.
Neuroleptikų – fenotiazino darinių taikymo sritis
Antipsichoziniai vaistai vartojami nuo šių ligų:
- Psichikos sutrikimai: šizofrenija; neurastenija; delyras, haliucinacijos; neurozės; nemiga; nerimas ir baimė; emocinė įtampa; padidėjęs jaudrumas; delirium tremens ir kt.
- Vestibuliariniai sutrikimai.
- Chirurgija: kaip kombinuota bendroji anestezija.
Kai kurie vaistai turi ryškesnę antipsichozinę savybę, o kiti yra aktyvūs antipsichoziniai vaistai. Alifatinio ir piperazino serijos fenotiazino dariniai sujungia antipsichozinį poveikį (pašalina kliedesį, automatizmą) ir raminamąjį poveikį.
Fizikinės ir cheminės savybės
Pagrindinės šių junginių savybės yra:
- Išvaizda – b alti kristaliniai milteliai (kai kurie kreminiai), bekvapiai.
- Higroskopiškumas (sugeria drėgmę iš oro).
- Gerai tirpsta vandenyje, alkoholiuose, chloroforme. Junginiai netirpūs eteryje ir benzene.
- Greita oksidacija. Tokiu atveju gali atsiskirti radikalas, susidaro sulfoksidai, azoto rūgštis ir kitos medžiagos. Procesą pagreitina šviesos veikimas. Chemijoje šiems junginiams oksiduoti naudojama sieros rūgštis, kalio bromatas arba jodatas, bromo vanduo, vandenilio peroksidas, chloraminas ir kiti reagentai.
- Darinių oksidacijos produktai gerai ištirpstaorganiniai tirpikliai. Jie dažomi ryškiomis spalvomis (raudona-rožinė, geltona-rožinė, alyvinė). Ši savybė naudojama fenotiazino vaistams ir jų metabolitams įvairiuose kūno skysčiuose aptikti ir kiekybiškai įvertinti.
- Pagrindinių savybių pasireiškimas. Reaguodami su rūgštimis, jie sudaro druskas, kurių tirpumo savybės yra tokios pat.
- Šviesoje šios medžiagos ir jų tirpalai gali įgauti rausvą spalvą.
Fenotiazino darinių gamtoje nėra. Jie gaunami sintetiniu būdu ekstrahuojant organiniais tirpikliais iš šarminių vandeninių tirpalų. Vaistai laikomi sausoje, tamsioje vietoje, sandariai uždaryti (kad apsaugotų nuo oksidacijos).
Farmakokinetika
Neuroleptikai, fenotiazino dariniai, absorbuojami į kraują daugiausia žarnyne. Kadangi jie yra hidrofobinio pobūdžio, tai palengvina jų sąveiką su b altymais. Jie daugiausia lokalizuoti smegenyse, kepenyse ir inkstuose.
Fenotiazino dariniai išsiskiria su šlapimu ir iš dalies su išmatomis. Šlapime jie daugiausia aptinkami metabolitų pavidalu, kurių vartojant vaistą gali būti kelios dešimtys rūšių. Šių medžiagų biologinė transformacija žmogaus organizme vyksta pagal šias pagrindines reakcijas:
- oksidacija, sulfoksidų, sulfonų susidarymas;
- demetilinimas;
- aromatinis hidroksilinimas.
Toksikologija
Kaip ir vartojant kitus psichotropinius vaistus, šalutinis ir toksinis poveikis pasireiškia ir fenotiazino dariniams. Toksikologinėje chemijoje aprašoma daugybė apsinuodijimų, kurie dažnai atsiranda kartu su kitais vaistais (antibiotikais, insulinu, barbitūratais ir kt.). Šių vaistų vartojimas didelėmis dozėmis gali būti mirtinas.
Šios medžiagos gali kauptis žmogaus organizme. Terapinės dozės išsiskiria lėtai (pavyzdžiui, "Aminazinas", vartojamas 50 mg per parą, išsiskiria per 3 savaites. Apsinuodijimo vaistais su fenotiazino dariniais pobūdis priklauso nuo amžiaus, lyties, dozės ir neturi specifinių simptomų. Po mirties šie junginiai ir jų metabolitai gali išsilaikyti žmogaus organizme 3 mėnesius. Apsinuodijusių pacientų diagnozė atliekama naudojant šlapimo ir kraujo tyrimą.
Išvestinių darinių kiekybinis nustatymas atliekamas keliais būdais:
- rūgščių ir šarmų titravimas;
- cerimetrija (redokso titravimas su ceriu);
- spektrofotometrinis metodas (naudojamas gamykloje pagamintų vaistų analizei);
- Kjeldahl metodas;
- jodometrija;
- fotokolorimetrinis metodas;
- gravimetrija;
- netiesioginis kompleksometrinis titravimas.
Klasifikacija
Pagal ryškų farmakologinį poveikį išskiriamos 2 pagrindinės šių vaistų grupės:
- 10-alkilo dariniai (neuroleptikai, raminamieji ir antialerginiaiefektas);
- 10-acilo dariniai (naudojami širdies ir kraujagyslių ligoms gydyti).
Fenotiazino alkilo dariniai yra „promazinas“, „prometazinas“, „chlorpromazinas“, „levomepromazinas“, „trifluoperazinas“. Jie turi lipofilinę grupę su tretiniu azotu 10 padėtyje (žr. struktūrinę diagramą aukščiau). Acilo dariniai apima "Moraciziną", "Etaciziną", kurių sudėtyje yra karboksilo grupės aktyvių molekulių struktūroje.
Yra ir kita klasifikacija – pagal azoto atomų radikalų pobūdį. Palyginamosios fenotiazino darinių veikimo charakteristikos ir jų pasiskirstymas šiuo pagrindu pateiktos žemiau esančioje lentelėje.
| Išvestinių finansinių priemonių grupė | Pagrindinis farmakologinis poveikis | Tipinis atstovas | Šalutinio poveikio dažnis |
| alifatinis | Švelnus antipsichozinis ir raminantis poveikis | Chlorpromazinas | Vidutinis |
| Piperazinai | Stiprus antipsichozinis, vėmimą mažinantis, vidutinio sunkumo antidepresantas, aktyvinama | Trifluoperazinas | Aukštas |
| Piperidinas | Švelnus antipsichozinis, raminantis, nerimą mažinantis, korekcinis elgesys | Tioridazinas | Žemas |
Tarp naujos kartos vaistų yra šie:
- antidepresantai („Ftorocizinas“);
- reiškia, kad plečia vainikines kraujagysles („nonachlazinas“);
- antiaritminiai vaistai („Etacizin“, „Etmozin“);
- antiemetikas („tietilperazinas“).
Alifatiniai dariniai
Alifatiniai fenotiazino dariniai apima tokius vaistus kaip:
- Chlorpromazino hidrochloridas (prekiniai pavadinimai yra Largaktilas, Aminazinas, Plegomazinas).
- Levomepromazinas („Methotrimeprazinas“, „Tisercin“, „Nozinan“).
- Alimemazine („Teralen“, „Teraligen“).
- Piportil („Pipotiazinas“).
- Propazinas („Promazinas“).
Vienas iš plačiausiai vartojamų šios grupės vaistų yra chlorpromazinas. Jis turi tokį poveikį:
- antipsichozinis (sumažina kliedesius, haliucinacijas pacientams, sergantiems šizofrenija, mažina agresyvumą);
- raminamieji (afekto pašalinimas, fizinio aktyvumo mažinimas, ūminės psichozės pašalinimas);
- migdomieji (didelėmis dozėmis);
- anksiolitikas (mažina baimę, nerimą, įtampą);
- antiemetikas (kartais vartojamas stipraus vėmimo kontrolei);
- antialerginis (blokuoja histamino receptorius);
- raumenis atpalaiduojantis (atsipalaidavimasraumenys);
- hipoterminė (kūno temperatūros sumažėjimas dėl termoreguliacijos centro slopinimo pagumburyje);
- padidėjusi anestezija, migdomieji vaistai ir kiti centrinę nervų sistemą slopinantys vaistai.
Piperazino dariniai
Piperazino fenotiazino dariniai apima:
- Meterazinas.
- Prochlorperazinas.
- Flufenazino hidrochloridas („Fluphenazinas“, „Fluphenazinas“, „Moditen“).
- Etalerazinas.
- Tioproperazinas.
- Flufenazino-dekanoatas („Moditen-depas“).
- Majeptil.
- Trifluoperazino hidrochloridas („Triftazinas“, „Stelazinas“).
- Perfenazinas.
- Metofenazatas („Frenolon“).
Šie vaistai yra aktyvesni kaip antipsichoziniai vaistai, tačiau jie taip pat sukelia ryškesnį šalutinį poveikį (ekstrapiramidinius sutrikimus). Frenolonas turi mažiausiai tokių komplikacijų.
Trifluoperazinas yra tipiškas antipsichozinis vaistas iš fenotiazino darinių grupės. Jis turi aktyvesnį poveikį psichozės gydymui nei chlorpromazinas. Sumažėja raminamieji ir adrenoblokatoriai. Perfenazinas ir trifluoperazinas dažnai naudojami kaip veiksmingi vaistai nuo vėmimo gydant ligas, kurias sukelia radiacijos poveikis. Moditen-depot pasižymi ilgesniu poveikiu nei kiti šios grupės vaistai (terapinis poveikis trunka 1-2 savaites).
Pipedino dariniai
Piperidino grupėfenotiazino dariniai apima šiuos vaistus:
- Tioridazinas (Sonapax).
- Periciazinas („Neuleptil“).
- Pipotiazinas („Piportil“).
- Melleril.
- Tiodazinas.
Šie vaistai yra mažiau aktyvūs ir turi mažiau šalutinių poveikių. Jie turi gerą raminamąjį poveikį, nesukelia mieguistumo. Dėl didesnio saugumo jie dažnai skiriami pacientams senatvėje. Tačiau didelėmis dozėmis jie gali sukelti kardiotoksinį poveikį ir sunaikinti tinklainę. Pipotiazinas turi ilgalaikį poveikį mėnesiui, todėl jis vartojamas sunkiems psichikos sutrikimams gydyti ambulatoriškai.
Kontraindikacijos ir perdozavimas
Kiekvienai iš trijų aukščiau nurodytų grupių tipinių antipsichozinių vaistų vartojimo kontraindikacijos pateiktos lentelėje:
| Vaisto pavadinimas | Apribojimai | Perdozavimas |
| "Chlorpromazinas" |
1. Nėštumas ir žindymo laikotarpis. 2. Individualus komponentų netoleravimas. 3. Koma, CNS depresija. 4. Sunkus kepenų arba inkstų nepakankamumas. 5. tulžies akmenligė ir urolitiazė. 6. Ūminis smegenų kraujotakos sutrikimas ir smegenų sužalojimas ūminiu laikotarpiu. 7. Sumažėjusi skydliaukės hormonų gamyba. 8. Širdies nepakankamumas dekompensacijos stadijoje, sunkios širdies patologijoskraujagyslių sistema. 9. Tromboembolija, kraujo ligos. 10. Opiniai virškinimo trakto pažeidimai (ūminiu laikotarpiu). 11. Uždarymo kampo glaukoma. 12. Vaikų amžius iki 1 metų. |
Neurolepsinis sindromas (aukštas raumenų tonusas, psichikos sutrikimai, karščiavimas), hipotenzija, toksinis kepenų pažeidimas, hipotermija |
| "Trifluoperazinas" |
1. Pp. Ankstesnės priemonės 1–4, 8, 9. 2. Vaikai iki 3 metų. |
Hipotenzija, aritmija, tachikardija, regos suvokimo ir refleksų sutrikimai, šokas, traukuliai, dezorientacija, kvėpavimo slopinimas, neramumas, hipotermija, vyzdžių išsiplėtimas. |
| "Tioridazinas" |
1. Pp. 1–4, 6, 8, 12 (žr. „Chlorpromazinas“). 2. Porfirino liga. 3. Depresija. 4. Atsargiai skirkite pacientus su patologijomis pagal pastraipas. 4, 7, 10, 11 (žr. „Chlorpromazinas“), taip pat piktnaudžiavimas alkoholiu, krūties vėžys, prostatos hiperplazija, epilepsija, kvėpavimo funkcijos sutrikimas, Reye sindromas ir senatvėje. |
Mieguistumas, šlapinimosi sutrikimai, koma, sumišimas, burnos džiūvimas, hipotenzija, traukuliai, kvėpavimo slopinimas. |
Šalutinis poveikis
Dauguma fenotiazino pagrindu veikiančių neuroleptikų yra „tipiški“šalutinio poveikio požiūriu, tai yra, jie sukelia ekstrapiramidinius sutrikimus (požymiusparkinsonizmas):
- padidėjęs raumenų tonusas;
- tremoras;
- motorikos sulėtėjimas (aktyvių judesių sulėtėjimas);
- veido kaukė, retai mirksi;
- sušalimas vienoje padėtyje ir kiti simptomai, kurie palaipsniui didėja.
Fenotiazino grupės antipsichoziniai vaistai sukelia dažniausiai šiuos šalutinius poveikius:
- dezorientacija erdvėje;
- alerginės odos ir gleivinių reakcijos, pigmentacija, jautrumas saulės šviesai;
- menstruacijų nereguliarus;
- galaktorėja (nenormalus pieno išsiskyrimas iš pieno liaukų, nesusijęs su žindymu);
- spastiniai veido ir kaklo raumenų susitraukimai;
- impotencija;
- krūtų didinimas;
- hipertermija;
- kraujospūdžio sumažėjimas ir jo svyravimai;
- motorinis neramumas, neramumas;
- tachikardija;
- mieguistas;
- sumažėjusi seilių ir virškinimo liaukų gamyba, burnos sausumo jausmas;
- sutrikusi virškinimo trakto motorika;
- hemolizinė anemija;
- šlapimo susilaikymas.
Daugelis šių vaistų sukelia priklausomybę, kai vartojami ilgai.
Sąveika su kitais vaistais
Fenotiazino darinių vartojimo kartu apribojimai yra susiję su reiškiniais, dėl kurių atsiranda perdozavimas, iršalutiniai poveikiai. Nerekomenduojama jų derinti su šiomis medžiagomis:
- alkoholis (padidėjusios raminančios savybės);
- vaistai, mažinantys kraujospūdį sergant hipertenzija, beta adrenoblokatoriai (ortostatinės hipotenzijos išsivystymui);
- „Bromokriptinas“(prolaktino koncentracijos kraujyje padidėjimas, dėl kurio atsiranda hormoninių sutrikimų);
- vaistai, slopinantys centrinę nervų sistemą (prieštraukuliniai vaistai, narkotiniai skausmą malšinantys vaistai, barbitūratai, migdomieji vaistai) - sunkių depresinių būsenų ir kitų psichikos sutrikimų atsiradimas;
- vaistai hipertiroidizmui (padidėjusiai skydliaukės veiklai) gydyti ir produktai, kurių sudėtyje yra ličio, nes tai padidina ekstrapiramidinių sutrikimų tikimybę ir padidina jų sunkumą;
- antikoaguliantai (agranulocitozės išsivystymas, kliniškai pasireiškiantis dažnomis infekcinėmis ligomis, opiniais gleivinės pažeidimais; jos komplikacijos yra toksinis hepatitas, pneumonija, nekrozinė enteropatija).
Daugiau informacijos apie indikacijas, kontraindikacijas ir šalutinį poveikį rasite šių vaistų instrukcijose.
