Medicinos ateitis – tai individualizuoti atrankinio poveikio atskiroms ląstelių sistemoms, atsakingoms už konkrečios ligos vystymąsi ir eigą, metodai. Pagrindinė terapinių taikinių klasė šiuo atveju yra ląstelės membranos b altymai, kaip struktūros, atsakingos už tiesioginį signalo perdavimą į ląstelę. Jau šiandien beveik pusė vaistų veikia ląstelių membranas, o ateityje jų tik daugės. Šis straipsnis skirtas supažindinti su biologiniu membraninių b altymų vaidmeniu.
Ląstelės membranos struktūra ir funkcija
Iš mokyklos kurso daugelis prisimena organizmo struktūrinio vieneto – ląstelės sandarą. Ypatingą vietą gyvos ląstelės struktūroje užima plazmolema (membrana), atskirianti tarpląstelinę erdvę nuo jos aplinkos. Taigi pagrindinė jo funkcija yra sukurti barjerą tarp ląstelių turinio ir tarpląstelinės erdvės. Tačiau tai nėra vienintelė plazmalemos funkcija. Be kitų membranų funkcijų, susijusių supirmiausia su membraniniais b altymais išskiria:
- Apsauginis (suriša antigenus ir neleidžia jiems prasiskverbti į ląstelę).
- Transportas (užtikrinamas medžiagų mainai tarp ląstelės ir aplinkos).
- Signalas (įtaisyti receptorių b altymų kompleksai užtikrina ląstelių dirglumą ir jos reakciją į įvairius išorinius poveikius).
- Energija – įvairių energijos formų transformacija: mechaninė (vėliavos ir blakstienos), elektrinė (nervinis impulsas) ir cheminė (adenozino trifosforo rūgšties molekulių sintezė).
- Kontaktas (suteikia ryšį tarp ląstelių naudojant desmosomas ir plazmodesmatas, taip pat raukšles ir plazmolemos ataugas).
Membranų struktūra
Ląstelės membrana yra dvigubas lipidų sluoksnis. Dvisluoksnis sluoksnis susidaro dėl to, kad lipidų molekulėje yra dviejų skirtingų savybių dalių – hidrofilinės ir hidrofobinės. Išorinį membranų sluoksnį sudaro poliarinės „galvutės“, turinčios hidrofilinių savybių, o hidrofobinės lipidų „uodegos“yra pasuktos dvisluoksnio viduje. Be lipidų, membranų struktūra apima b altymus. 1972 metais amerikiečių mikrobiologai S. D. Dainininkas (S. Jonathan Singer) ir G. L. Nicholsonas (Garthas L. Nicolsonas) pasiūlė skysčio mozaikinį membranos struktūros modelį, pagal kurį membranos b altymai „plaukioja“lipidiniame dvisluoksnyje. Šį modelį papildė vokiečių biologas Kai Simonsas (1997) tam tikrų tankesnių regionų su susijusiais b altymais (lipidų plaustais), kurie laisvai dreifuoja membranos dvisluoksnyje, susidarymo požiūriu.
Erdvinė membranos b altymų struktūra
Skirtingose ląstelėse lipidų ir b altymų santykis yra skirtingas (nuo 25 iki 75 % b altymų pagal sausą masę), jie išsidėstę netolygiai. Pagal vietą b altymai gali būti:
- Integralus (transmembraninis) – įmontuotas į membraną. Tuo pačiu metu jie prasiskverbia pro membraną, kartais pakartotinai. Jų tarpląsteliniai regionai dažnai turi oligosacharidų grandines, formuojančias glikoproteinų grupes.
- Periferinė – yra daugiausia membranų viduje. Ryšį su membranos lipidais užtikrina grįžtamieji vandenilio ryšiai.
- Inkaruotas – daugiausia yra ląstelės išorėje, o „inkaras“, laikantis juos ant paviršiaus, yra lipidų molekulė, panardinta į dvisluoksnį sluoksnį.
Funkciškumas ir atsakomybė
Biologinis membraninių b altymų vaidmuo yra įvairus ir priklauso nuo jų struktūros ir vietos. Jie apima receptorių b altymus, kanalų b altymus (joninius ir porinus), transporterius, variklius ir struktūrines b altymų grupes. Visų tipų membraninių b altymų receptoriai, reaguodami į bet kokį poveikį, keičia savo erdvinę struktūrą ir formuoja ląstelės atsaką. Pavyzdžiui, insulino receptorius reguliuoja gliukozės patekimą į ląstelę, o rodopsinas jautriose regėjimo organo ląstelėse sukelia reakcijų kaskadą, dėl kurios atsiranda nervinis impulsas. Membraninių b altymų kanalų vaidmuo yra pernešti jonus ir palaikyti jų koncentracijų skirtumą (gradientą) tarp vidinės ir išorinės aplinkos. Pavyzdžiui,natrio-kalio siurbliai užtikrina atitinkamų jonų mainus ir aktyvų medžiagų transportavimą. Porinai – per b altymus – dalyvauja pernešant vandens molekules, pernešėjai – perduodant tam tikras medžiagas prieš koncentracijos gradientą. Bakterijose ir pirmuoniuose žvynelių judėjimą užtikrina molekuliniai b altymų varikliai. Struktūriniai membranos b altymai palaiko pačią membraną ir užtikrina kitų plazmos membranos b altymų sąveiką.
Membraniniai b altymai, b altymų membrana
Membrana yra dinamiška ir labai aktyvi aplinka, o ne inertiška matrica joje esantiems ir dirbantiems b altymams. Tai labai paveikia membraninių b altymų darbą, o lipidų plaustai, judėdami, sudaro naujus asociatyvinius b altymų molekulių ryšius. Daugelis b altymų tiesiog neveikia be partnerių, o jų tarpmolekulinę sąveiką užtikrina membranų lipidinio sluoksnio pobūdis, kurio struktūrinė organizacija savo ruožtu priklauso nuo struktūrinių b altymų. Šio subtilaus sąveikos ir tarpusavio priklausomybės mechanizmo sutrikimai sukelia membranų b altymų disfunkciją ir daugybę ligų, tokių kaip diabetas ir piktybiniai navikai.
Struktūrinė organizacija
Šiuolaikinės idėjos apie membraninių b altymų struktūrą ir struktūrą pagrįstos tuo, kad membranos periferinėje dalyje dauguma jų retai susideda iš vienos, dažniau iš kelių susijusių oligomerizuojančių alfa spiralių. Be to, būtent ši struktūra yra raktas į funkcijos atlikimą. Tačiau tai yra b altymų klasifikavimas pagal tipąstruktūros gali pateikti daug daugiau netikėtumų. Iš daugiau nei šimto aprašytų b altymų labiausiai ištirtas membraninis b altymas pagal oligomerizacijos tipą yra glikoforinas A (eritrocitų b altymas). Transmembraninių b altymų atveju situacija atrodo sudėtingesnė – aprašytas tik vienas b altymas (bakterijų fotosintezės reakcijos centras – bakteriorodopsinas). Atsižvelgiant į didelę membraninių b altymų molekulinę masę (10–240 tūkst. d altonų), molekuliniai biologai turi platų tyrimų lauką.
Ląstelių signalizacijos sistemos
Tarp visų plazmos membranos b altymų ypatingą vietą užima receptorių b altymai. Būtent jie reguliuoja, kurie signalai patenka į ląstelę, o kurie ne. Visose daugialąstėse ir kai kuriose bakterijose informacija perduodama specialiomis molekulėmis (signalas). Tarp šių signalizatorių yra hormonai (specialiai ląstelių išskiriami b altymai), neb altyminiai dariniai ir atskiri jonai. Pastarosios gali išsiskirti, kai pažeidžiamos kaimyninės ląstelės, ir sukelia reakcijų kaskadą skausmo sindromo pavidalu, pagrindinį organizmo gynybos mechanizmą.
Farmakologijos tikslai
Membraniniai b altymai yra pagrindiniai farmakologijos tikslai, nes jie yra taškai, per kuriuos praeina dauguma signalų. „Taikymas“į vaistą, užtikrinant aukštą jo selektyvumą - tai yra pagrindinė užduotis kuriant farmakologinį agentą. Selektyvus poveikis tik konkrečiam receptorių tipui ar net potipiui yra poveikis tik vieno tipo kūno ląstelėms. Toks selektyvusekspozicija gali, pavyzdžiui, atskirti naviko ląsteles nuo normalių.
Ateities narkotikai
Membraninių b altymų savybės ir ypatybės jau naudojamos kuriant naujos kartos vaistus. Šios technologijos yra pagrįstos modulinių farmakologinių struktūrų kūrimu iš kelių molekulių arba nanodalelių, „susiejusių“viena su kita. „Tikslinė“dalis atpažįsta tam tikrus ląstelės membranoje esančius receptorių b altymus (pavyzdžiui, susijusius su onkologinių ligų išsivystymu). Prie šios dalies pridedamas membraną ardantis agentas arba b altymų gamybos ląstelėje procesų blokatorius. Vystantis apoptozei (savo mirties programai) ar kitam intraląstelinių transformacijų kaskados mechanizmui, pasiekiamas norimas farmakologinio agento poveikio rezultatas. Dėl to mes turime vaistą, turintį minimalų šalutinį poveikį. Pirmieji tokie vaistai, kovojantys su vėžiu, jau atliekami klinikiniuose tyrimuose ir netrukus taps labai veiksmingais gydymo būdais.
Struktūrinė genomika
Šiuolaikinis b altymų molekulių mokslas vis labiau pereina prie informacinių technologijų. Platus tyrimų kelias – ištirti ir aprašyti viską, kas gali būti sukaupta kompiuterinėse duomenų bazėse, o vėliau ieškoti būdų, kaip šias žinias pritaikyti – toks yra šiuolaikinių molekulinių biologų tikslas. Vos prieš penkiolika metų prasidėjo pasaulinis žmogaus genomo projektas, ir mes jau turime suskirstytą žmogaus genų žemėlapį. Antrasis projektas, kuriuo siekiama apibrėžtivisų „pagrindinių b altymų“erdvinė struktūra – struktūrinė genomika – dar toli gražu nėra baigta. Erdvinė struktūra iki šiol buvo nustatyta tik 60 000 iš daugiau nei penkių milijonų žmogaus b altymų. Ir nors mokslininkai su lašišos genu augino tik šviečiančius paršelius ir šalčiui atsparius pomidorus, struktūrinės genomikos technologijos išlieka mokslo žinių etapu, kurio praktinis pritaikymas netruks.
